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干细胞临床试验汇总
关于“渐冻症”——间充质干细胞、神经干细胞和诱导多能干细胞的疗效比较
2024-12-31
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一、引言
ALS 是一种进行性神经退行性疾病，主要特征为脊髓、脑干和运动皮层的运动神经元死亡，导致肌肉逐渐萎缩、痉挛、瘫痪，最终死亡。其确切病因尚不清楚，约 90% 为散发性，10% 为家族性。目前治疗主要针对炎症、兴奋性毒性、易聚集蛋白和蛋白病等分子机制，但效果有限。干细胞疗法作为一种多靶点治疗方法，正受到广泛关注。
二、间充质干细胞（MSCs）在 ALS 治疗中的应用
来源与特性
MSCs 可来源于骨髓、脂肪组织和脐带血等，具有自我更新、多向分化和免疫调节能力，能分泌多种生长因子和细胞因子，发挥神经保护和再生作用。 临床研究
Siwek 等人的研究发现，鞘内注射自体骨髓间充质干细胞（BMD-MSCs）在部分晚期症状患者中可减缓疾病进展，但在进展较慢的患者中效果不明显。该研究存在非随机、无对照和样本量小的问题。 Terashima 等人的实验研究表明，骨髓来源的单核细胞与表达生长因子的 MSCs 联合应用，可改善 ALS 小鼠模型的运动功能、延长生存期并减少神经胶质增生，但研究存在样本量小、治疗效果不一致等局限。 一项回顾性研究显示，鞘内注射自体 BMD-MSCs（lenzumestrocel）可能提高长期生存率，但回顾性研究的可靠性需进一步验证。 脂肪组织来源的间充质干细胞（ASCs）通过其分泌组发挥治疗作用，包括生长因子、细胞因子和外泌体等，可调节基因表达、促进血管生成和神经元修复。在转基因小鼠模型实验中，ASCs 来源的外泌体可增强运动功能、保护神经元，但动物模型研究存在伦理问题，需临床验证。 脐带间充质干细胞（UC-MSCs）方面，UC-MSC 衍生的条件培养基（UCMSC-CM）可延长 ALS 模型小鼠寿命、减轻神经炎症，但动物模型结果外推至人类存在局限，且缺乏对照。Wang 等人对 UC-MSCs 衍生的运动神经元进行基因修饰，在小鼠模型中观察到运动性能改善和生存期延长，但研究存在局限性。目前有多项临床试验正在评估 MSCs 在 ALS 治疗中的安全性和有效性，如 ALSUMMIT 试验等，但结果尚未公布或存在一定局限性。
三、神经干细胞（NSCs）在 ALS 治疗中的应用
来源与特性
NSCs 是多能干细胞，可从胎儿脊髓或大脑中分离，能分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。 临床研究
多项动物模型试验表明，将人 NSCs（hNSCs）注射到 SOD1G93A 啮齿动物模型中，在疾病早期有一定益处，但存在细胞迁移有限、分化不完全、对晚期疾病改善作用小等问题，且研究存在遗传背景变异和结果不一致等情况。 早期人体试验主要关注 hNSC 鞘内注射的安全性和耐受性，已进行的两项 I 期临床试验和一项 II 期临床试验显示，该方法相对安全，部分患者有短暂功能改善，但由于样本量小、疾病进展快、缺乏疗效评估设计等原因，无法得出明确结论。Cedars - Sinai 医学中心的试验使用基因修饰的祖细胞（CNS10 - NPC - GDNF）治疗 ALS，初步结果显示安全性良好，但长期效果和样本量问题仍需进一步研究。
四、诱导多能干细胞（iPSCs）在 ALS 治疗中的应用
来源与特性
iPSCs 由患者特异性体细胞重编程而来，具有无限自我更新和分化为所有细胞类型的能力，可绕过胚胎干细胞的伦理问题，实现个性化治疗。 临床研究
多项研究表明，iPSCs 在动物模型中显示出治疗潜力，如改善运动功能、保护运动神经元和减少神经胶质激活等。Yang 等人开发了将 iPSCs 定向分化为颈脊髓运动神经元的方法，Marshall 等人发现 iPSC 衍生的运动神经元在特定突变情况下有轴突再生增强的潜力。 然而，iPSC 治疗面临一些问题，如基因毒性和表观遗传异常风险，虽总体安全性较好，但仍需关注。其生成和分化技术复杂，成本高昂，限制了临床应用。目前多数研究为临床前试验，人类研究数据有限，需要更多随机对照试验来评估其安全性和有效性。
五、干细胞疗法的未来方向
间充质干细胞（MSCs）
尽管 MSCs 在临床试验中显示出一定疗效，但存在 MSC 特性变异、临床结果不一致等问题。未来需要进行更多 III 期和 IV 期临床试验，规范研究设计和细胞制备方法，比较不同来源 MSCs 的疗效，开展联合治疗和生物标志物分析，以确定最佳治疗方案。 神经干细胞（NSCs）
NSCs 在动物模型和早期人体试验中表现出一定潜力，但面临伦理问题、侵入性操作、细胞迁移和存活有限以及疗效不确定等挑战。未来应改进细胞移植技术，提高 NSC 的存活和迁移能力，开展更大规模的随机对照试验，纳入更多样化的患者群体，开发可靠的生物标志物来监测治疗效果，同时结合其他治疗方法和基因编辑技术，以提高治疗效果。 诱导多能干细胞（iPSCs）
iPSCs 具有个性化治疗的潜力，但在生成、分化和应用过程中存在技术复杂性、成本高、肿瘤发生风险和基因组不稳定性等问题。未来需要优化 iPSC 的生成和分化方法，降低成本，加强质量控制，评估潜在风险，开展更多临床研究，建立综合数据库以深入了解 ALS 机制，推动 iPSCs 在临床治疗中的应用。 联合治疗
干细胞联合治疗是一种有前景的方法，在其他神经退行性疾病中已显示出一定优势，但在 ALS 中的研究较少。未来需要进一步研究其在 ALS 治疗中的应用，评估不同细胞组合的协同效应和安全性，以确定最佳联合治疗方案。
六、结论
干细胞疗法为 ALS 治疗带来了新的希望，MSCs、NSCs 和 iPSCs 各有其独特的治疗潜力和局限性。未来需要进一步深入研究和开展大规模临床试验，以优化干细胞治疗方案，提高治疗效果，改善 ALS 患者的预后。
参考文献：
